Nederlandse samenvatting
Introductie onderzoeksproject
Een nacht niet slapen (slaapdeprivatie) kan leiden tot problemen met taken
die een beroep doen op de concentratie, de gerichte aandacht en het
werkgeheugen de volgende dag. Zulke problemen werden tot nu toe echter
niet éénduidig gevonden bij mensen die klaagden over langdurig weinig
slapen. In dit proefschrift onderzochten wij of er verschillen zijn tussen
mensen die langdurig weinig slapen (chronische insomnie) en mensen die
normaal slapen, zowel op het gebied van de cognitieve prestatie (prestatie op
taken die bv. geheugen, aandacht en werkgeheugen meten) als qua
hersenactiviteit. Tevens werd onderzocht of die eventuele afwijkingen in
gedrag en hersenactiviteit bij insomnie weer normaliseren na slaaptherapie
zonder medicatie. Tenslotte onderzochten wij of er voor de afwijkingen in
cognitieve prestatie en hersenactiviteit bij insomnie een beter model te vinden
is dan de totale slaapdeprivatie bij goede slapers. Hiervoor pasten we een
methode toe die de slaap lichter maakt, maar de totale slaapduur niet
verandert.
Er werden vooral oudere volwassenen onderzocht, omdat insomnie het meest
voorkomt in de leeftijdscategorie van mensen boven de 50 jaar. Ook wilden
wij slaapstoornissen als gevolg van (andere) lichamelijke of psychische
stoornissen (zogenaamde secundaire insomnie) zoveel mogelijk uitsluiten,
alsmede slaapstoornissen die het gevolg kunnen zijn van
ademhalingsproblemen (slaapapneu) of rusteloze benen gedurende de nacht.
De gevonden resultaten konden zo direct in verband gebracht worden met de
slaapproblemen en er kon een samenhang met bijvoorbeeld
ademhalingsproblemen of psychische problemen uitgesloten worden.
De selectie van proefpersonen gebeurde o.a. door middel van
slaapregistraties. ’s Nachts werd een elektro-encefalogram (EEG)
afgenomen, werden eventuele beenbewegingen door middel van elektroden
gemeten, en werden eventuele ademhalingsproblemen d.m.v. onder andere
een flowmeter en een zuurstofsaturatie-meter gemeten. Ook werden er
vragenlijsten afgenomen. Uit meer dan vierhonderd kandidaten werd zo een
groep oudere volwassenen geselecteerd die alleen aan langdurige
slaapproblemen leden en dus een primaire insomnie hadden. Deze groep
werd vergeleken met een groep normaal slapende proefpersonen, waarbij
ook slaapmetingen uitgevoerd werden en vragenlijsten afgenomen, om
slaapstoornissen, psychische problemen en andere factoren die het
onderzoek konden beïnvloeden uit te sluiten.
Beide groepen ondergingen hersenscans waarbij hersenactiviteit werd
gemeten tijdens het uitvoeren van een taak (functionele magnetische
resonantiebeeldvorming, fMRI). Met dubbel-puls transcraniële magnetische
stimulatie (TMS) probeerden wij inzicht te krijgen in de balans tussen de
exciterende (stimulerende) en inhiberende (remmende) hersencellen in het
neuronale netwerk van de hersenschors. De deelnemers moesten ook taken
op de computer uitvoeren waarbij o.a. het aandachtsnivo (vigilantie) gemeten
werd.
Een tweede, zelfde sessie vond plaats na zes weken slaaptherapie (voor de
helft van de insomniepatiënten) of na eenzelfde tijdsinterval zonder
slaaptherapie (voor de andere helft van de insomniepatiënten). Deze
slaaptherapie bestond uit een combinatie van methoden waarvan bekend is
dat ze effectief kunnen zijn voor de behandeling van insomnie. Zo werd er
een grens gesteld aan de tijd die patiënten in bed mochten doorbrengen
(slaaprestrictie), kregen ze ’s ochtends en ’s avonds een half uur fel licht
aangeboden (lichttherapie), namen ze tussen twee en drie uur voor het
slapengaan een warm bad, afgewisseld met redelijk intensieve
lichaamsbeweging in die zelfde periode (lichaamstemperatuurregulatie). Ook
moesten ze het drinken van koffie en alcohol beperken en werden
beperkingen opgelegd voor de in bed toegestane activiteiten; bv. niet eten of
TV kijken (slaaphygiëne).
Om verder te onderzoeken of er voor de afwijkingen in cognitieve prestatie en
hersenactiviteit bij insomnie een beter model te vinden is dan de totale
slaapdeprivatie, pasten wij bij mensen zonder slaapklachten een methode toe
die de slaap lichter maakt, maar de totale slaapduur niet verandert. Dit deden
wij door het onderdrukken van de voor slaap kenmerkende langzame golven
van hersenactiviteit (slow wave suppressie). De deelnemers kregen hiervoor
tijdens één van de twee sessies bij aanvang van hun diepe slaap piepjes te
horen, die geleidelijk aan in volume toenamen en pas ophielden als het EEG
aangaf dat ze in een lichtere fase doorsliepen. Cognitieve prestatie en
hersenactiviteit werden de volgende dag gemeten, om te evalueren of deze
eenzelfde profiel lieten zien als die van de insomniegroep.
Samenvatting van de verschillende hoofdstukken
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de inhoud van het proefschrift en vat
samen wat tot dan toe bekend was over cognitieve prestatie en
hersenactiviteit bij insomnie en na slaapdeprivatie, en hoe insomnie
behandeld werd. Een derde van de volwassenen zegt aan insomnie te lijden,
vooral oudere volwassenen. Hoewel in laboratoriumsituaties de taakprestatie
niet achterblijft, gaat insomnie in het dagelijks leven wel gepaard met een
verhoogde hoeveelheid bedrijfsongelukken en afwezigheid op het werk.
Insomnie wordt gekenmerkt door een staat van verhoogde “arousal”
(hyperarousal), wat uit verschillende fysiologische maten blijkt en ook voor
aanvang en gedurende de slaap in de hersenen te zien is door verhoogde
hersenactiviteit. Er kunnen verschillende factoren onderscheiden worden die
(1) iemand kwetsbaar maken voor insomnie, (2) kunnen leiden tot insomnie
en (3) de insomnie in stand houden. Een toegenomen gevoeligheid voor de
activerende werking van stresshormonen zou een rol kunnen spelen bij zowel
het ontstaan als de instandhouding van insomnie. Ook is bekend dat insomnie
gerelateerd is aan problemen van emotieregulatie: emoties worden
geïnternaliseerd in plaats van uitgedrukt of naar gehandeld. Nietmedicamenteuze
slaaptherapie is, zeker op de lange termijn, effectiever dan
medicatie voor de behandeling van insomnie. Hierna worden in hoofdstuk 2
specifieke onderzoeksvragen toegelicht, die in de verschillende hoofdstukken
behandeld worden.
In hoofdstuk 3 wordt beschreven hoe insomniepatiënten presteren op twee
aandachtstaken. In de ene taak moest zo snel mogelijk op een knop worden
gedrukt zodra een sterretje op een computerbeeld verscheen (de simpele
vigilantietaak). Soms duurde het langer, soms korter voordat het volgende
sterretje verscheen. De taak duurde ongeveer 12 minuten. Op de tweede,
complexere taak moesten proefpersonen zo snel mogelijk op de knop
drukken zodra ze een p zagen, maar niet drukken als ze een d zagen (de
complexe vigilantietaak). Ook hier had het interval een variabele tijdsduur en
duurde de taak in totaal ongeveer 12 minuten. Insomniepatiënten bleken
sneller te zijn op de simpele, maar langzamer op de complexe vigilantietaak,
vergeleken met de normaal slapenden. Na slaaptherapie herstelde dit effect
zich; ze werden langzamer op de simpele, en sneller op de complexe taak. Dit
kan verklaard worden door het ‘hyperarousal’ effect, dat wel invloed heeft op
de reactietijd zolang een taak simpel is, maar geen stand houdt zodra de taak
complexer is en een beroep doet op beslissingsvaardigheden. De
slaaptherapie ‘normaliseert’ de insomniepatiënten zodat ze vergelijkbaar met
normaal slapenden presteren.
Hoofdstuk 4 beschrijft hoe beide groepen presteren op een taak waarbij
zoveel mogelijk woorden moeten worden verzonnen in een bepaalde
categorie, bv. dieren (categorische fluencytaak), of woorden die beginnen met
een bepaalde letter (letter fluencytaak). Insomniepatiënten hebben op deze
taken verminderde hersenactiviteit in de voorste delen van de hersenen die
normaal gesproken geactiveerd worden tijdens deze taak (de onderste
winding van de frontale schors (gyrus frontalus inferior) en de meer naar het
midden gelegen frontale schors (mediale prefrontale cortex). Na slaaptherapie
herstelt de hersenactiviteit in deze delen zich gedeeltelijk. Insomniepatiënten
presteren beter op beide taken dan normaal slapenden, mogelijk door
hyperarousal. Na slaaptherapie worden ze nog beter, met name op de
complexere taak, de letter fluencytaak. Hyperarousal kan ook hierbij een rol
spelen.
In hoofdstuk 5 wordt beschreven dat insomniepatiënten een minder hoge
grijze-stofdichtheid hebben in drie gebieden van de hersenen, te weten de
‘orbitofrontale’ schors (in het voorste gedeelte van de hersenen, boven de
oogkas), en twee gebieden in de ‘precuneus’ (een meer naar achteren, hoger
en meer in het midden gelegen gedeelte van de hersenen). De dichtheid van
de grijze stof in de orbitofrontale schors is sterk gerelateerd aan de ernst van
de insomnie: hoe sterker de insomnieklachten, hoe lager de dichtheid. Dit
gebied is vaak actief bij het nemen van beslissingen. De precuneus is
betrokken in een netwerk van gebieden dat activiteit vertoont als de hersenen
in rust zijn, het zogenaamde ‘default network’. In toekomstig onderzoek kan
het daarom van belang zijn te evalueren of insomniepatiënten minder sterke
hersengolven in het default netwerk tijdens waak en slaap vertonen.
Hoofdstuk 6 beschrijft een dubbel-puls transcraniële magnetische stimulatie
(TMS) experiment. Met deze methode kan worden gemeten hoe inhibitie
(remming) en facilitatie (versterking) van de opgewekte spierrespons, de
zogenaamde ‘motor evoked potential’ (MEP), optreden als de stimulus met
een variabel interval vooraf wordt gegaan door een eerdere en zwakkere
stimulus. In vergelijking met normaal slapende deelnemers vertoonden
insomniepatiënten een sterke MEP na een dubbel puls, maar ook na een
enkele puls-stimulatie. Dit leidde tot een relatief verminderd facilitatie-effect
ten opzichte van de normaal slapende proefpersonen. Slaaptherapie zorgde
hierbij niet voor een normalisatie. De resultaten suggereren dat ook hier
hyperarousal een rol kan spelen.
Hoofdstuk 7 beschrijft hoe slow wave suppressie bij normaal slapenden van
invloed is op de prestatie op aandachtstaken. Dit leidde tot ‘lapses’,
momenten waarbij de aandacht geheel afwezig was en er dus geen respons
werd gegeven. Deze ‘lapses’ traden zowel op bij de simpele als bij de
complexe aandachtstaak. Hierin lijkt de prestatie na slow wave suppressie
veel op wat bekend is van de prestatie na totale slaapdeprivatie, maar niet op
de prestatie van insomniepatiënten zoals beschreven in hoofdstuk 3.
Hoofdstuk 8 bespreekt wat voor invloed slow wave suppressie heeft op de
geheugenprestatie en hersenactiviteit. Na slow wave suppressie was er
tijdens het inprenten van plaatjes een minder sterke activatie van de
hippocampus, een gebied belangrijk voor geheugen. Inderdaad konden
deelnemers zich in dat geval later ook minder goed herinneren welke plaatjes
ze eerder gezien hadden en welke niet.
In hoofdstuk 9 worden de resultaten samengevat en besproken in de context
van wat bekend is over insomnie. De cognitieve prestatie bij insomnie lijkt met
name aangedaan bij taken die langer duren en die een beroep doen op een
beslissingsproces. Ook als de taakprestatie niet is aangedaan, kan de
hersenactiviteit van insomniepatiënten wel anders zijn dan die van normaal
slapenden; deze kan zich deels herstellen na slaaptherapie. De verschillen in
dichtheid van de grijze stof liggen in andere gebieden dan de functionele
verschillen. Deze gebieden zijn wel sterk gerelateerd aan functies waarin
veranderingen werden gevonden bij slaapdeprivatie en bij insomnie, zoals
beslissingen maken. De betrokkenheid van deze gebieden bij het optreden
van spontane oscillaties (hersengolven) tijdens rust suggereert dat het
belangrijk is om het ‘default network’ bij insomnie in kaart te brengen. Verder
suggereert de irreversibiliteit van afwijkende intracorticale facilitatie bij
insomniepatiënten een mogelijke risicofactor voor het ontwikkelen van
insomnie. Echter, studies die de lange termijneffecten van slaaptherapie beter
in kaart brengen zijn nodig om vast te stellen welke structurele en functionele
verschillen reversibel zijn en welke niet. Verder vonden we geen
ondersteuning voor ons idee dat slow wave suppressie bij normaal slapenden
wellicht een meer valide experimenteel model voor insomnie zou bieden dan
totale slaapdeprivatie.
Op basis van deze resultaten wordt een model voor de ontwikkeling van
insomnie voorgesteld, waarbij combinaties van wellicht onveranderlijke
factoren, zoals genetische factoren, door middel van secundaire factoren,
zoals stressvolle gebeurtenissen, wel of niet kunnen leiden tot insomnie en/of
psychiatrische klachten. Een onveranderlijke factor zou een factor zijn die
iemand kwetsbaar maakt voor het ontwikkelen van een conditie, zoals
bijvoorbeeld de gijze stof dichtheidsverschillen of een verschil in intracorticale
facilitatie-gevoeligheid. Secundaire factoren, zoals bv. een traumatische
gebeurtenis, zouden dan vervolgens verder bepalen of de
kwetsbaarheidsfactor zich al dan niet ontwikkelt tot een aandoening. Ook hier
dienen longitudinale studies meer inzicht te bieden over de houdbaarheid van
dit model.
De huidige resultaten geven reden om insomnie in de toekomst eerder te
onderkennen en te behandelen. Verbeteringen zijn mogelijk op vele nivo’s:
van frequentere verwijzing door een huisarts naar een slaapkliniek tot de
beschikbaarheid van non-medicamenteuze therapie en de vergoeding hiervan
door zorgverzekeringen. Toekomstig longitudinaal onderzoek zou meer licht
kunnen werpen op de reversibele en niet-reversibele effecten van insomnie.
Ook is meer onderzoek nodig naar de relatie tussen insomnie,
beslisvaardigheid en emotieregulatie; suggesties voor vragenlijsten en taken
worden gegeven. Een grootschalige registratie van mensen met onverklaarde
slaapklachten die met behulp van taken en beeldvormende technieken verder
worden onderzocht kan resulteren in het onderscheid in verschillende
subtypen van primaire insomnie. Dit kan leiden tot een eerdere onderkenning
en een beter toegesneden behandeling van deze veel voorkomende,
beperkende maar in principe te behandelen aandoening.